La Terapia Cellulare Rigenerativa:

l’ultima frontiera nel trattamento dell’ischemia critica periferica e nelle guarigioni delle ulcere degli arti inferiori

L’arteriopatia obliterante degli arti infe- riori è una patologia molto diffusa che si manifesta con quadri clinici moltodiversi. L’ischemia critica degli arti inferiori (CLI) ne rappresenta il quadro più dram- matico caratterizzato dalla comparsa o di dolore a riposo da più di due settimane o di ulcere trofiche non tendenti alla gua- rigione. Tali condizioni sono da attribuire ad una patologia occlusiva arteriosa che, riducendo il flusso ematico nei vasi distali, impedisce il normale trofismo e la minima ossigenazione dei tessuti, necessaria per assicurare la vitalità dell’arto stesso. La diagnosi di ischemia critica viene confer- mata dalla misurazione delle pressioni alla caviglia (< 50 mmHg), dell'indice pressorio caviglia-braccio (Ankle-Brachial Index: ABI < 0.5) e della pressione transcutanea di ossigenio (TcPO2 < 30 mmHg). Le recenti Linee Guida internazionali sottolineano come per questi pazienti sussista un'indi- cazione assoluta alla rivascolarizzazione mediante chirurgia tradizionale e/o en- dovascolare. Tuttavia, le caratteristiche anatomiche delle lesioni non sempre ga- rantiscono la fattibilità ed il successo delle rivascolarizzazioni. A volte peraltro la stes- sa rivascolarizzazione non è accompagna- ta da un’immediata e completa guarigione delle lesioni. Pertanto, la prognosi “quoad partem” di questi pazienti è severa (tasso di amputazione maggiore ad 1 anno del 50% circa).

Varie opzioni terapeutiche sono state proposte per questi "no-options patients" (Spinal Cord Stimulation - SCS, terapia infusiva con prosta- noidi e/o prostaglandine, ossigenoterapia iperbarica, etc.). Nonostan- te tutte queste tecniche l’amputazione dell’arto resta sempre l’evento più probabile: l’impossibilità di avere disponibile un segmento veno- so autologo, la mancanza di un letto arterioso distale adeguato per il bypass, la presenza di un danno del microcircolo e di condizioni di comorbilità sono i fattori alla base delle oltre 50000 amputazioni per ischemia critica che si attuano ogni anno solo negli Stati Uniti. L’i- schemia critica implica cronicità e deve essere distinta dall’ischemia acuta, quadro ben diverso che determina un decremento nella perfu- sione dell’arto in maniera veloce se non improvvisa, con immediata compromissione della vitalità dell’arto stesso. La progressione dell’ arteriopatia periferica dalla claudicatio al dolore a riposo fino alle ul- cere o alla gangrena è comunque il risultato di uno o più eventi acuti che peggiorano l’ischemia esistente. È noto da tempo che lo svilup- po di un circolo collaterale rappresenta un fattore prognosticamente favorevole nell’ambito delle arteriopatie obliteranti. La possibilità di interferire con l’angiogenesi, ovvero stimolare la formazione di nuo- vi vasi sanguigni a scopo terapeutico, è un’acquisizione molto più recente, legata alla scoperta delle proprietà biologiche del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF). Il passo successivo è stato quello di ipotizzare che stimolan- do, mediante la somministrazione di VEGF, la formazione di un circolo collaterale, si potesse migliorare la perfusione del tessuto ischemico (neoangiogenesi terapeutica). Il processo di angiogenesi comprende in realtà tre fenomeni distinti: la vasculogenesi, l’arteriogenesi e l’an- giogenesi propriamente detta. Il termine “vasculogenesi” si riferisce al processo di formazione e matura- zione di nuovi vasi sanguigni a partenza da cellule staminali mesenchimali indifferenziate e si verifica principalmente durante l’embriogenesi. La distinzione comunque travasculogenesi come fenomeno limitato allo sviluppo embrionale non è più considerata assoluta perché si stanno accumulando evidenze sperimentali di meccanismi di vasculogenesi anche post-natale.

Per “arteriogenesi” si intende la trasformazione delle arteriole in ar- terie più grosse con un diametro circa 20 volte superiore a quello di origine. L’arteriogenesi si associa ad un intenso rimodellamento del tessuto circo- stante ottenuto mediante l’attivazione di varie prote- asi. Per “angiogenesi” si intende infine lo sviluppo di nuovo circolo capillare, quindi la gemmazione di nuovi vasi, a partenza da capillari preesistenti per proliferazione/migrazione di cellule endoteliali ma- ture. Una differenza importante fra arteriogenesi e angiogenesi è che l’angiogenesi si sviluppa nel tessuto ischemico (distalmente cioè all’occlusione arteriosa) mentre l’ arteriogenesi avviene più a mon- te, in prossimità dell’ostruzione arteriosa o anche a monte di essa e quindi in un territorio che non è né ischemico né ipossico.Alcuni studi recenti hanno indicato un nuovo concentrato cellula- re ad azione angiogenica e vasculogenica, le cellule mononucleate totali da sangue periferico. Le mononucleate da sangue periferico (Peripheral Blood Mononuclear Cells - PB-MNC) hanno dimostrato sia in vitro che in vivo, sia in modelli animali che in trial clinici, di formare “nuovi vasi” in pazienti affetti da ischemia critica d’arto in- feriore non vascolarizzabile”. Le PB-MNC possono sostituire l’utilizzo delle mesenchimali midollari con l’enorme vantaggio per il paziente di prelevare semplicemente sangue venoso dal braccio evitando l’a- spirazione di concentrato midollare dalla cresta iliaca.Mediante l’ausilio di moderne apparecchiature, disponibili da qual- che anno sul mercato, si può ottenere un concentrato di cellule mo- nonucleate dal sangue periferico in numero sufficientemente alto da poter favorire l’angiogenesi nell’ischemia critica dell’arto.Il procedimento è molto semplice: bastano infatti alcuni prelievi di sangue periferico per ottenere un concentrato che verrà poi iniet- tato, in anestesia locale, lungo il decorso delle piccole arterie degli arti e in prossimità delle ulcere. Questa moderna tecnologia è ef- fettuata solamente in 20 centri in tutta Italia, e negli ultimi tre anni sono stati trattati circa 500 pazienti. I risultati sono stati sorprenden- ti, con miglioramento del dolore a riposo, guarigione delle ulcere e riduzione significativa del numero di amputazioni.

Presso l’Istituto Dermopatico dell’Imma- colata di Roma (IDI-IRRCS), la Chirurgia Va- scolare diretta dal Prof. Sergio Furgiuele, centro di eccellenza per il trattamento del- le arteriopatie periferiche e in particolare per il salvataggio d’arto, questa tecnica è utilizzata in maniera routinaria nei pazienti più critici, che sono a forte rischio di per- dita dell’arto, senza nessuna possibilità di rivascolarizzazione.Tramite una semplice visita ambulatoriale i pazienti vengono studiati e, se ci sono le condizioni, durante un ricovero di qualchegiorno vengono trattati con questa tecnica. Successivamente, alla dimissione, le cure dei malati vengono prese in carico sem- pre dalla stessa equipe del Prof Furgiuele nell’ambulatorio delle ulcere o del piede diabetico, dove con medicazioni avanzate i Pazienti vengono seguiti fino a completa guarigione. Inoltre da un anno presso la Chirurgia Vascolare dell’IDI di Roma è in corso uno studio pilota, seguito dalla gio- vane dott.ssa Alessandra Paolini, in cui le cellule mononucleate del sangue periferi- co sono utilizzate in associazione alle pro- cedure endovascolari di rivascolarizzazione degli arti inferiori, per sfruttare un effetto combinato di queste metodiche. A volte in- fatti il solo intervento di rivascolarizzazione non porta necessariamente a guarigionedelle ulcere, pertanto affiancarlo all’iniezio- ne intramuscolare di cellule periferiche può ottenere un risultato migliore.